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　　杂志旨在发表探讨上述相关外科麻醉领域的前沿热点问题和现状的文章，包括但不限于气道管理、气管插管、全身麻醉诱导及维持、口腔局部麻醉、口腔舒适化诊疗技术以及麻醉实施期间并发症及紧急情况的处理。作为一本电子期刊， JOMA 杂志致力于为相关研究者和临床工作者提供开展学术研讨的平台，以期为麻醉学科注入新观点、新思想。 JOMA 杂志由邱蔚六院士和张志愿院士担任名誉主编，姜虹教授担任主编，夏明教授担任执行主编。

　　主要内容和发现：当患者吸入麻醉浓度的N2O时，该药剂会使维生素B12依赖的甲硫氨酸合酶共价失活。N2O是一种强氧化剂，可以支持蜡烛燃烧。维生素的钴原子在活性酶中处于单价状态，是一种强还原剂。钴离子与氧化物发生氧化还原反应，产生羟自由基，可以作用于B12辅酶和酶的多肽链。合酶的失活会使血浆中的氨基酸同型半胱氨酸的水平病理性升高，而同型半胱氨酸通常是甲硫氨酸的前体。酶功能的恢复需要从维生素B12和游离氨基酸开始重新合成。

　　医学生Gardner Quincy Colton在美国进行了笑气展示[3，4]。1844年，美国牙医Horace Wells观看了Colton的展示后，提出了用N2O进行无痛拔牙的建议[5]。Wells没能使哈佛医学院的见证者相信N2O是一种有效的[5]，但他的搭档William T.G. Morton在那里成功地演示了相对有效的蒸汽[6]。Morton在1846年10月16日进行的OMF手术（即切除下颚肿瘤手术）中所作的麻醉演示具有里程碑意义。尽管Morton在“日”取得了成功，但Colton仍坚持使用含氮物质，并成为曼哈顿最繁忙的无痛牙科医生[4]。

　　N2O对维生素B12产生拮抗作用的证据出现在1956年[7]。需要机械通气、镇静和镇痛的破伤风患者用50%的N2O通气数天后，外周血涂片上出现了巨幼红细胞[7]。巨幼红细胞是大的、有核的红细胞前体。它们通常不在循环中出现，但在所谓的恶性贫血中特别突出[7]。恶性贫血在19世纪被认为是一种贫血性疾病，通常在出现症状的三年内就会死亡。这种疾病使得维生素B12在20世纪90年代被发现，挽救了许多生命。相应地，因使用N2O而暴露导致的巨幼红细胞增多症提示了维生素B12的功能不足[7]。

　　甲硫氨酸是构成蛋白质的20种氨基酸之一。它是一种“必需”氨基酸，通过饮食摄取。那么，为什么甲硫氨酸合酶在人类的新陈代谢中很重要？因为甲硫氨酸是一种S-甲基化合物，是生物合成中单碳基（甲基）的重要来源（图2）。新陈代谢中的许多甲基化需要消耗甲硫氨酸，然后在所谓的甲硫氨酸循环中由甲硫氨酸合酶重新合成。例如，去甲肾上腺素通过N-甲基转移酶甲基化为肾上腺素，而儿茶酚胺通过O-甲基转移酶甲基化后失活。由甲硫氨酸产生的甲基的其他例子还有乙酰胆碱和含胆碱的脂质。胆汁中的卵磷脂是一种含胆碱的脂质（这就是乙酰胆碱一词和胆囊切除术的英文单词发音近似的历史原因）。另一种由胆碱衍生的脂质是鞘磷脂，是神经髓鞘的主要成分。间接涉及甲硫氨酸合成酶的甲基化是尿嘧啶成为DNA胸腺嘧啶的过程（图3）。

　　丝氨酸产生一个单碳基团给四氢叶酸，成为较小的甘氨酸。MTHFR将亚甲基-THF转化为Me-THF，甲硫氨酸合酶将甲基传递给同型半胱氨酸，从而形成甲硫氨酸。蛋氨酸与ATP发生酶促反应，产生SAM。SAM是各种甲基化酶的底物，将R-H转化为R-Me。R指定了各种原子组。R-Me的例子包括胆碱、肾上腺素和O-甲基化儿茶酚胺。甲基化反应的另一个产物被转化为同型半胱氨酸。当循环发挥作用时，甲硫氨酸和同型半胱氨酸不会被消耗。然而，当MTHFR的基因缺陷或蛋氨酸合成酶被N 2 O灭活时，循环过程会被阻断。THF，四氢叶酸；ser，丝氨酸；gly，甘氨酸；MTHFR，亚甲基四氢叶酸还原酶；Me-THF，甲基四氢叶酸；ATP，腺苷三磷酸；met，甲硫氨酸；hcys，同型半胱氨酸；SAM，S-腺苷甲硫氨酸。

　　维生素B12分子含有一个钴离子，因此也被称为钴胺。在维生素药片中，该分子被一个功能不活跃的氰化物基团所稳定，也被称为氰钴胺。氰钴胺的钴原子处于氧化的三价状态（Co3+），不会被N2O进一步氧化。然而，在甲硫氨酸合酶的催化活性部位，不含氰化物的钴以不稳定的Co1+状态发挥作用（图1）。在没有蛋白质的保护下，高活性的一价钴可以将水还原成氢气。在浓度下，N2O可以与活性钴原子发生反应。N2O通过一个电子被还原成一个羟自由基（HO-），然后使酶的一个重要部分失活[8]。羟基自由基的产生详见公式（2）。

　　尽管同型半胱氨酸是一个重要的代谢中间物，但其浓度升高具有毒性。首先，该分子会自发形成磷酸吡哆醇的稳定共价衍生物，即维生素B6（吡哆醇）的酶活性形式（图4）[35，36]。加合物的形成耗尽了磷酸吡哆醇（吡哆醇的酶辅因子形式），而且加合物是磷酸吡哆醇依赖性酶的抑制剂。这些酶包括丝氨酸羟甲基转移酶，它将四氢叶酸转换为亚甲基四氢叶酸（图2～图3）。因此，维生素B12的功能受损破坏了维生素B6（吡哆醇）和B9（叶酸）的功能。

　　同型半胱氨酸毒性的另一个机制涉及其代谢为化学反应产物。通常将甲硫氨酸附着在tRNA上的ATP利用型合酶，也将同型半胱氨酸附着在tRNA上。甲硫氨酸-tRNA用于蛋白质的合成，但同型半胱氨酸-tRNA是不稳定的（图5）。它产生的环状硫代内酯被称为同型半胱氨酸硫代内酯[37]。这种硫代内酯可以非特异性地附着在细胞成分上，并特异性地阻断赖氨酸氧化酶的活性部位，赖氨酸氧化酶是一种参与血管和其他结缔组织中胶原蛋白和弹性蛋白链交联的酶[38]。

　　与甲硫氨酸不同，同型半胱氨酸不会被纳入蛋白质中。然而，同型半胱氨酸是一种底物，该酶通常消耗ATP将甲硫氨酸连接到转移RNA。甲硫氨酸-tRNA用于核糖体蛋白的合成。同型半胱氨酸-tRNA是不稳定的，会环化成一个称为硫代内酯的五元环。该六代内酯可以自发地附着在各种细胞成分上。特别是，它能使赖氨酸氧化酶的活性部位共价失活，赖氨酸氧化酶是一种交联血管和其他结缔组织的胶原和弹性纤维的酶。ATP，腺苷三磷酸。

　　赖氨酸氧化酶的失活可能促进同型半胱氨酸的动脉粥样硬化作用[39]。然而，这一作用和促血栓作用可能涉及硫代内酯和（或）同型半胱氨酸与其他反应[20，39-42]。例如，它们影响血管内皮。特别是，它们抑制内皮产生一氧化氮（NO），这是一个双原子的气体分子，不能与三原子的N2O相混淆。1997年诺贝尔奖的主题就是NO能抑制血小板的粘附和聚集，并能扩张血管。除了抑制内皮细胞的NO合成外，硫化合物如同型半胱氨酸直接与NO反应，从而清除NO[28]。

　　恶性贫血的一个教训是，维生素B12的缺乏可以通过补充来缓解。例如，早期恶性贫血的贫血症状可以被一定剂量的叶酸所掩盖。令人遗憾的是，尽管补充了叶酸，该病的神经病变仍在继续。应对策略之一是提供补充的四氢叶酸。然而，该分子在氧气存在下非常不稳定。因此，四氢叶酸是以一种相对稳定的衍生物形式提供的，称为亚叶酸[60，61]。在化学上被称为N-甲酰四氢叶酸。该分子于1948年被发现为柠檬酸杆菌的一种基本生长因子酸，因此它被称为柠檬酸杆菌因子，也被称为白藜芦醇。它在临床上被引入用于解救甲氨蝶呤。在二氢叶酸还原酶或甲硫氨酸合酶的抑制剂存在的情况下，它允许一些DNA合成（图3）。然而，完全实现抢救还需要让它在体内再循环，而再循环会因上述酶抑制剂的存在而受到抑制。

　　饮食中补充外源性甲硫氨酸和甜菜碱（N,N,N-三甲基甘氨酸）可以缓和钴胺代谢的错误[68]。最常见的情况是钴胺C紊乱，在这种情况下，饮食中的氰钴胺和其他形式的维生素B12不能转化为甲硫氨酸合酶的酶活性形式（也不能转化为甲基丙二酰辅酶A变位酶）。一个早期发病的患者持续服用甲硫氨酸和甜菜碱时，甲硫氨酸水平会被提高到正常水平[69]。蛋氨酸水平正常化可以防止与钴胺C紊乱有关的中枢神经系统后遗症，包括脊髓的亚急性联合变性（subacute combined degeneration，SCD）[69]。然而，这些发现还没有在人类身上得到很好的研究。补充甲硫氨酸对接触N2O的猴子和猪的SCD有保护作用[70，71]。

　　鉴于甲硫氨酸合酶的Co1+中心的强氧化-还原电位，除N2O外，其他氧化剂也可能与该酶发生反应。除了N2O之外，另一种已知能使甲硫氨酸合酶失活的药物是氯仿[72-75]。氯仿对甲硫氨酸合成的失活在一个依赖B12的大肠杆菌菌株中得到证实，此前人们注意到氯仿和相关的分子在牛的瘤胃居住的细菌中阻止了依赖B12的甲烷生物合成[76-78]。耐人寻味的是，N2O或氯仿是否可能对依赖B12的病原体微生物具有可利用的抗生素活性。例如，疟疾寄生虫携带一种依赖B12的甲硫氨酸合酶[79]。目前，还没有N2O作为抗菌药物的例子，而且以麻醉剂量吸入N2O也不能作为抗厌氧菌的策略[46，80]。

　　可吸入的N2O是一种有用的、普遍安全的。然而，它具有拮抗维生素B12的功能，而维生素B12是参与DNA合成、神经髓鞘化和同型半胱氨酸清除的因素。因此，谨慎的做法是避免长期或重复接触作为/镇静药的N2O。在出现神经病变和相关代谢损伤的情况下，如并发甲氨蝶呤治疗、亚甲基四氢叶酸还原酶的遗传缺陷、恶性贫血和营养不良等情况下，应考虑使用替代。然而，无论是常规的维生素B12状态筛查，还是补充维生素B12，都不太可能对于几小时或更短的一次性麻醉接触产生临床价值。

　　夏明，上海交通大学医学院附属第九人民医院麻醉科副主任医师，副教授，硕士研究生导师，人工智能课题组长。 Journal of Medical Artificial Inteligence （ JMAI ）主编， Journal of Oral and Maxillofacial Anesthesia （ JOMA ）执行主编，中华口腔医学会口腔麻醉专业委员会全国常务委员，中华口腔医学会镇静镇痛专委会全国常务委员，中国康复医学会疼痛康复专委会全国委员。